阿尔法是一群小鼠中的“王者”。当它与其他小鼠在管道中狭路相逢，几乎只需一个眼神就能把对方逼退。但有一天情况变了：对面的“鼠小弟”不知哪来的勇气，和阿尔法对峙几秒后竟一往无前将“王者”挤出了管道。连续几天遭遇这样的 “滑铁卢”，阿尔法变得郁郁寡欢，失去了往日的霸气……
——策划这一反转的是一群脑科学家，他们目睹了阿尔法“皇冠掉落”的全过程，并同步记录着它大脑的神经活动。历经6年实验，小鼠阿尔法的故事被写进了人类的研究论文，它代表着一种全新的研究模型。浙江大学胡海岚教授团队建立了优势等级下降导致抑郁样行为的动物模型，并揭示了这一过程中的关键神经机制。
相关论文“Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss ”2023年1月23日在Cell（《细胞》）杂志发表。论文审稿人认为，该项研究建立了更接近于人类社会情况的抑郁症小鼠模型，并提供了令人信服的实验与证据。
(资料图片仅供参考)
当“王者”遭遇滑铁卢
优势等级在人类社会与动物世界中普遍存在。为了在实验室的场景中测试动物的优势等级地位，胡海岚团队2011年在《科学》杂志首次引入并标准化了“钻管测试”的方法，通过在管中的输赢判断小鼠的优势等级：让两只小鼠在只容一只小鼠通过的管道中相遇，狭路相逢“优”者胜，等级高的小鼠会在30秒内将对方逼退。
图：研究人员正在对小鼠进行“钻管测试”
无论是人类还是动物，社会等级都对其身心健康有着重要影响。动物行为学家珍妮·古道尔通过对黑猩猩的细致观察，发现原本处于高等级的黑猩猩在“退位”后会出现绝食、停止社交等抑郁相关行为。一项关于美国移民的研究表明，移民后社会地位往往会下降，他们患抑郁症的风险是正常人的近3倍。
对于这些现象背后的脑机制，胡海岚十分好奇。“人类抑郁症中的90%是由社会（社交）因素引发的，优势等级地位作为社会因素的重要方面，将是我们研究抑郁症的一个突破口。”对于科学家来说，第一步是要在实验室构建能模拟这一过程的动物模型。于是，小鼠阿尔法成了“天选”之鼠。它是在“钻管测试”中胜出的“王者”。
新的一天，熟悉的管道，熟悉的“鼠小弟”，它们即将迎来新一轮钻管比试。但是这一次，研究人员悄悄堵住了“鼠小弟”身后的通道。很快，“鼠小弟”发现没有了退路，向前冲是它唯一的选择。它硬着头皮向阿尔法发起了推挤。来回多次推挤后，阿尔法出管。
经历连日的“被迫失败”，阿尔法失去了往日的霸气，即使在没有人为干涉的情况下， “王者”也开始主动“认怂”为“鼠小弟”让道。 “这说明了它丧失了原来的优势地位。”论文第一作者，范郑晓博士说。回到日常群居生活，阿尔法也更倾向于将昔日的“宝座”——相对温暖的位置让给“鼠小弟”。当然，这也是科学家测试其优势等级的一项实验。
在论文的配图中，阿尔法头顶的皇冠掉落了。随后进行的强迫游泳实验和糖水偏好行为实验显示，阿尔法出现了明显的抑郁样行为。范郑晓说，小鼠阿尔法的经历从某种程度上模拟了人类世界优势地位下降导致抑郁症的情况。在这个全新的动物模型上，研究人员得以进一步开展实验，研究其背后的神经机制。
“被迫失败”如何引发抑郁
对于小鼠阿尔法的变化，旁观的我们或许很容易猜测原因，比如因为连续遭受失败？或者是因为光环不再后的心情失落？还是内心不服呢？科学家需要“深入”小鼠的大脑，观察其大脑层面究竟发生了什么，才能给出基于物质证据的科学回答。
范郑晓介绍，他们首先通过实验排除了单纯“连续输”的原因。原本等级较低的小鼠即使连连输给认识的比自己等级高的小鼠，也不会产生抑郁。抑郁样行为发生且只发生在社会地位“速降”的高等级小鼠身上，这一情况提示，原因可能与预期与现实之间的落差相关。1997年，Wolfram Schultz和他的同事提出“奖赏预测误差（Reward P?rediction Error）”理论：当个体没有获得预期中的奖励时，会产生“奖赏预测误差”，抑制大脑中负责让人愉悦的“奖赏中心”，从而产生负性的情绪。
通过一系列实验，胡海岚团队认为“奖赏预测误差”正是外部经历转化为大脑变化的“导火索”，它介导了由社会地位下降而引发的抑郁样行为。“在被迫失败情境中，高等级小鼠对获胜有较高的预期，意外失败后，心理落差会产生负性的奖赏预测误差。而低等级的小鼠对获胜的预期较低，失败并不带来心理落差。”范郑晓说。
研究过程中，研究团队多次“复盘”“皇冠掉落”的局势，并通过光纤实时追踪小鼠特定脑区的钙活动与神经电活动信号。经过一系列实验，背后的神经机制逐渐清晰起来：小鼠大脑中海马体下方一处叫外侧缰核的核团是大脑的“反奖赏中心”，它会被很多负性刺激激活。胡海岚团队2018年在《自然》杂志发表研究指出，外侧缰核脑区过度活跃会诱发抑郁样行为。在这项最新研究中，这一脑区被证实是“被迫失败”触发大脑变化的关键脑区。
当高等级小鼠遭遇“被迫失败”时， “奖赏预测误差”效应会激活外侧缰核，导致簇状放电频率升高，继而引发抑郁样行为。与此同时，负责编码社会竞争的脑区——内侧前额叶皮层（mPFC）兴奋性神经元也降低了活性，这导致了小鼠表现出“认怂”和“自我降级”的行为。“奖赏预期误差介导的外侧缰核激活是竞争挫败引发抑郁状态的神经机制。”范郑晓说。
有趣的是，如果通过光遗传学技术抑制小鼠外侧缰核的神经元活性，高段位小鼠在遭遇“被迫失败”后较少表现出抑郁行为。
从“皇冠掉落”到“重回巅峰”
图：奖赏预测误差介导外侧缰核激活是竞争挫败引发抑郁状态的神经机制
社会等级与抑郁症，是胡海岚团队持续多年聚焦的两个研究领域。2017年和2021年，她的团队先后在《科学》、《神经元》发文，揭示小鼠前额叶皮层对调控社会等级的关键作用，通过对小鼠大脑中前额叶皮层脑区的操控，等级最低的小鼠成功“逆袭”成为王者。而当年败下阵来的王者，正是今天的主角——“鼠王”阿尔法的前身。
通过操控“鼠王”阿尔法经历“被动失败”，研究团队成功建立了基于心理应激的抑郁症动物模型，并刻画了调控这一过程的神经机制。“鼠王”阿尔法，站在了社会等级与抑郁症两大研究领域的汇流处。“钻管测试”是一种非暴力的社会竞争，小鼠阿尔法的经历模拟了人类社会中的竞争动态，有望帮助人们认识和干预这类社会因素导致的抑郁症。
以往的研究认为，抑郁状态在进化上具有一定的积极作用。代表性的观点是20世纪60年代提出的“抑郁症的社会竞争假说”，认为抑郁状态有利于社会结构稳定：竞争中挫败的抑郁个体规避竞争，可以避免更多竞争带来的伤害，减少社会内耗。“我们的工作在实验层面复现了这一现象。”范郑晓说，激活小鼠的外侧缰核脑区可以显著抑制前额叶皮层兴奋性神经元的发放，从而稳定诱导小鼠社会等级下降，回避竞争。
图：通讯作者胡海岚教授与第一作者范郑晓博士在实验室
研究过程中，团队首次注意到了“社会脑”与“情绪脑”之间的密切互动：激活内侧前额叶皮层脑区能重新激发起小鼠的“斗志”，在钻管测试中反败为胜，连续经历这样的胜利，小鼠的抑郁样行为逐渐缓解。故事的结尾，那只经历了数轮“被迫失败”小鼠阿尔法，又在研究人员的帮助下“重回巅峰”，恢复了往日的荣光。“这一发现为抑郁症的干预治疗提供了启示。”范郑晓说。
在这项研究中，比起高等级小鼠，处于低等级的小鼠似乎具有更强大的“内心”，经历失败并没有导致它们的抑郁样行为。相比之下，习惯了胜利的高等级小鼠则“玻璃心”得多。胡海岚认为，这一现象也从一个侧面说明了挫折教育的必要性。社会竞争在人类的生活中十分常见，既然“奖赏预期误差”会介导由竞争挫败引发的抑郁，那么主动学会合理调整“奖赏预期”，或许能有效避免“误差”，让我们拥有更抗挫的内心。
图：胡海岚研究团队合影
浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生范郑晓为第一作者，博士生常家瑞、梁艺蓝、张超逸、郑迪旸、王俊盈、徐迎和博士后朱鸿等也在研究中做出了贡献。本研究还得到了新加坡A*STAR李启靖教授的大力支持，以及阿姆斯特丹大学Helmut Kessels教授和浙江大学脑科学与脑医学学院的李浩洪教授的宝贵建议。
该研究主要受科技创新2030重大项目，国家自然科学基金，广东省重点领域研发计划，国家重点研发计划，“111计划”项目，臻溪生命科学基金，中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目，上海高等研究院繁星科学基金，浙江省自然科学基金等项目的资助。
参考文献
1.Wang, F., Zhu, J., Zhu, H., Zhang, Q., Lin, Z., and Hu, H. (2011). Bidirectional control of social hierarchy by synaptic efficacy in medial prefrontal cortex.Science334,693-697.10.1126/science.1209951.
2.Zhou, T., Zhu, H., Fan, Z., Wang, F., Chen, Y., Liang, H., Yang, Z., Zhang, L., Lin, L., Zhan, Y., et al. (2017). History of winning remodels thalamo-PFC circuit to reinforce social dominance.Science357,162-168.10.1126/science.aak9726.
3.Zhang, C., Zhu, H., Ni, Z., Xin, Q., Zhou, T., Wu, R., Gao, G., Gao, Z., Ma, H., Li, H., et al. (2022). Dynamics of a disinhibitory prefrontal microcircuit in controlling social competition.Neuron110,516-531e516.10.1016/j.neuron.2021.10.034.
4.Yang, Y., Cui, Y., Sang, K., Dong, Y., Ni, Z., Ma, S., and Hu, H. (2018). Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression.Nature554,317-322.10.1038/nature25509.
5.Li, K., Zhou, T., Liao, L., Yang, Z., Wong, C., Henn, F., Malinow, R., Yates, J.R., 3rd, and Hu, H. (2013). betaCaMKII in lateral habenula mediates core symptoms of depression. Science 341, 1016-1020. 10.1126/science.1240729.
6.Cui, Y., Yang, Y., Ni, Z., Dong, Y., Cai, G., Foncelle, A., Ma, S., Sang, K., Tang, S., Li, Y., et al. (2018). Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 554, 323-327. 10.1038/nature25752.
7.Schultz, W., Dayan, P., and Montague, P.R. (1997). A neural substrate of prediction and reward.Science275,1593-1599.10.1126/science.275.5306.1593.
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