文 | 《中国科学报》记者 沈春蕾
在耶鲁大学读博的前两年，曹议匀尝试了好几个课题都不了了之。直到第三年她还处于换课题、从零开始的状态中，“当时特别担心能不能顺利毕业。”
彼时的焦虑和努力，如今凝结成一篇Science论文。10月28日，曹议匀作为一作，发表了她的第一篇Science文章。这项研究第一次探究了肠道菌群的代谢物引发结肠癌的分子机制。
(资料图片)
“这几年的失败经历让我受益匪浅。”曹议匀告诉《中国科学报》，“博士期间的训练不仅锻炼了我思考科学问题的能力，也夯实了我做实验的技能，让我对未来的科研生活更有信心，敢于接受更多挑战。”
今年5月，曹议匀已经顺利取得博士学位回国，并将于11月加入北京脑科学与类脑研究中心研究员白凌的实验室，开展博士后研究工作。
她即将入职的实验室刚成立不久，等待她的，又是全新的开始。
曹议匀庆祝博士毕业
发现新的分子，获得命名机会
“我们发现了一类新的分子，并有了自己命名它们的机会，这种机会让我非常激动。”谈及论文有意思的地方，曹议匀表示，“这让我真切地感受到自己确实为科研领域做出了独特的贡献。”
在这项研究中，曹议匀等人第一次系统性探究了肠道菌群的基因毒素及其与结肠癌的联系。她介绍说：“我们的灵感来源于一种小分子基因毒素colibactin。这是一种产生于大肠杆菌的天然产物，具有破坏宿主DNA、扰乱细胞增殖和促进结肠癌的作用。”
已有的研究显示，很多结肠癌的高度相关细菌并不是大肠杆菌。那么，一定有其他细菌也可能产生类似作用的小分子代谢物，曹议匀说：“我们决定对炎症性肠病（IBD）病人的肠道细菌做功能性筛选，试图找寻更多的能产生基因毒素的细菌，验证其在结肠癌中的作用。”
2019年，曹议匀所在的实验室了解到耶鲁大学教授Jason Crawford和Seth Herzon团队在合作研究colibactin，于是与他们取得联系，希望在寻找其他基因毒素上建立合作。
实验室成员聚餐
“2021年9月，我们第一次投稿到Science，11月得到一审回复需要修改。2022年7月我们再次投出，幸运的是9月得到回复，二审全票通过。”曹议匀表示，在研究过程中遇到的最大困难，是寻找介导代谢物合成的关键基因以及构建特异性的突变株。“这在整个肠道菌群领域都是一个很大的挑战。”
由于曹议匀等人发现的是一类全新的分子，关于这类分子在生物体内如何被合成并没有已有的文章可供参考。
“我们是根据这类分子的结构，猜想了它们的合成反应，再寻找可能的催化该反应发生的酶，最终确定了一个之前功能并未被清晰解析的基因。这个领域并没有一种通用的改造肠道细菌的手段，所以我们也花了很大的精力去优化构造突变株的方法。”
关于新分子的命名，曹议匀等人希望这个名字既能体现这类分子的独特性，又能通俗易懂。
在Jason Crawford的建议下，他们最终决定根据分子的结构将其命名为indolimines。她解释道：“这样命名不仅反映了这类分子的imine结构，又能通过与indolamine联想，让业内人士一下就能理解大概是什么结构。”
曹议匀在耶鲁大学图书馆
放弃肿瘤免疫，选择肠道菌群
“我是一个非常恋家的人，如果出国要做的东西和要过的生活，让我觉得没什么意思，那我更愿意留在清华。”曹议匀回忆，她2015年读大三的时候，清华大学组织了一场国际免疫学会议，她在会上第一次听说肿瘤免疫研究领域，立即就着迷了。
曹议匀告诉《中国科学报》：“当时，自己在国内没有找到合适的实验室去深入研究这个方向，最终选择去万里之外的耶鲁大学。”
在完成出国准备工作后，曹议匀申请去了清华大学医学院教授林欣的实验室做毕业设计。她不仅参与了实验室肿瘤免疫方向起步阶段的工作，还获得了清华大学“优秀毕业论文”和“优良毕业生”奖励。
曹议匀
2016年9月，初到耶鲁大学，曹议匀还是一心想在肿瘤免疫方向继续深造。据了解，耶鲁大学生物专业博士研究生第一年会选3个实验室进行轮转，每个实验室待2～3个月。轮转结束后，也就是第一学年结束的暑假确定导师。
“当时肿瘤免疫还不像现在这么火热，耶鲁也不像这几年有更多相关的实验室可供选择。”曹议匀回忆道，“我轮转的实验室中有两个更偏向于传统的免疫学研究，即更关注免疫细胞里的信号通路，然后将其与肿瘤模型联系起来。”
在这个过程中，曹议匀觉得耶鲁当时的肿瘤免疫方向不那么“有意思”。反而免疫生物学助理教授Noah Palm的实验室关注的肠道菌群更让她兴奋，于是曹议匀果断做出一个决定：放弃肿瘤免疫，选择肠道菌群作为自己读博的研究方向。
曹议匀说：“当时有人提醒我新PI（课题组长）压力较大，可能会压榨学生，或者呆了几年就会搬走实验室。”
然而，在和Noah深入聊了几次后，曹议匀已经把他当作自己理想的导师：“他充满新奇的想法，总是思考真正的科学难题，并且对于我这个对肠道菌群一无所知的新手非常有耐心。”
曹议匀和Noah Palm
在Noah实验室，曹议匀更感受到了他对学生科研的支持，以及新建实验室内部良好的交流氛围。“通过深入相处交流，肠道菌群领域很多未知的问题都深深吸引了我。于是我毫不犹疑地加入这个新建团队，正式开启自己的博士生涯。”
事实证明，曹议匀做了一个很正确的选择。“在我整个博士期间，Noah一直尊重我提出的每一个想法并乐于和我讨论，尤其是在我前面几年的课题进展非常不顺利时，Noah也是鼓励我去尝试任何我觉得有意思的研究方向。”
辞别耶鲁，加入清华学姐团队
虽然身在国外，但曹议匀一直在关注着国内的研究进展。因为回国发展是她早在留学之初就已经做好的决定。
如今，曹议匀即将在北京脑科学与类脑研究中心开展博士后研究，重点关注肠道迷走神经的功能。
关于再次更换研究领域，曹议匀解释道：“这个兴趣来源于我读博期间的另一项工作——有关肠道微生物的代谢产物是否影响TRPV1的激活和痛觉产生。由于我本身在神经科学领域没有接受过系统的科研训练，当时这个课题遇到了一些瓶颈，最后只能放弃。但这是我阅读文献独立思考后提出的第一个课题，对其投入的感情很深。为了深入学习肠道里的信号如肠道微生物的代谢物是如何被宿主感知，我在2021年的时候就决定要投身感觉神经系统的领域，从基础学起。”
2021年，白凌回国加入北京脑科学与类脑研究中心并成立自己的实验室，所做的肠道迷走神经方向正是曹议匀一直以来关注的。曹议匀主动联系了白凌，交流后发现彼此兴趣点非常契合，都对神经—免疫—肠道微生物的交叉研究想法很多，加上两人本科均毕业于清华大学，十分投缘。
“白凌老师非常愿意支持我搭建微生物相关的平台，脑中心其他实验室的方向如睡眠、行为、情绪、脑机接口等，也是我一直不懂但很希望去了解的领域。”曹议匀没花多少时间，就决定回国加入白凌老师实验室。“在外6年，我也非常思念国内的亲人朋友。既能回国，又能做我感兴趣的方向，特别难得。”
谈及未来，27岁的曹议匀希望自己在接下来的博士后研究阶段，能成长为一个真正的神经科学家，踏踏实实地做好交叉领域的研究并努力推动转化，并在结束博士后走向下一个科研阶段时，能更加从容地去尝试创新性交叉研究。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1126/science.abm3233
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